In che consiste la Sperimentazione Clinica dei farmaci?

Prima di poter essere messi in commercio tutti i nuovi farmaci devono superare una lunga fase di sperimentazione. In generale si parla di sperimentazione clinica di un farmaco quando si vuole valutare l'efficacia /o la tollerabilità e/o la sicurezza di un trattamento farmacologico sull'uomo.

La sperimentazione clinica comporta un iter lungo e costoso, le cui diverse fasi sono descritte e stabilite dalla legge in modo da garantire procedure etiche e in grado di minimizzare i rischi per i pazienti.

Per indicare le sperimentazioni cliniche si usa spesso il termine inglese clinical trials, o quello più "italianizzato" trials clinici.

Dove avviene la sperimentazione dei nuovi farmaci?

Le Sperimentazioni cliniche vengono in genere effettuate nelle strutture ospedaliere/ universitarie pubbliche o private autorizzate.
L'azienda o l'istituzione che finanzia lo studio è detta sponsor.
Gli sponsor degli studi clinici sono quasi sempre le industrie farmaceutiche, interessate a sviluppare nuovi farmaci in vista della loro commercializzazione. Per questo investono somme ingenti, dato che gli studi clinici sono sempre lunghi e costosi.
Una parte minore di studi clinici è invece finanziato da organismi di ricerca pubblici.
Uno studio è detto multicentrico quando coinvolge più istituti o centri di ricerca.

Che cos'è uno studio clinico controllato?

Negli studi clinici controllati un gruppo di pazienti riceve il trattamento sperimentale, mentre un altro gruppo - il gruppo di "controllo" - riceve una terapia standard ( ad esempio un farmaco già utilizzato per la stessa patologia) , oppure (dove sia eticamente/clinicamente accettabile) un placebo, cioè una preparazione apparentemente identica a quella che si vuole testare ma che non contiene alcun principio attivo. L'efficacia del nuovo farmaco viene così confrontata con quella della terapia standard o del placebo.

In uno studio controllato randomizzato (dall'inglese "randomized" -cioè scelti a caso) i pazienti sono assegnati a caso al gruppo sperimentale o a quello di controllo, invece di essere scelti in modo deliberato dai ricercatori.

Che cosa sono gli studi in cieco e in doppio cieco?

Uno studio randomizzato si dice in cieco (in inglese blind) quando i pazienti non sanno a quale gruppo sono stati assegnati.
Ovviamente prima di partecipare ad uno studio in cieco i pazienti devono essere messi al corrente della possibilità che non venga loro somministrato il farmaco sperimentale ma il placebo.
n uno studio in doppio cieco (double blind in inglese), né i pazienti né i medici sanno chi sta assumendo la cura sperimentale e chi il placebo. Le etichette dei farmaci e dei placebo portano dei codici, che vengono svelati solo alla fine dell'esperimento, o in caso di necessità.
In uno studio in doppio cieco l'efficacia della terapia farmacologica viene valutata facendo il confronto tra i dati ottenuti nei pazienti trattati con il farmaco e in pazienti trattati con il placebo. Solo se c'è una differenza statisticamente significativa tra i due tipi di "trattamento" a favore del gruppo di pazienti che è stato trattato con il farmaco si può dire che quest'ultimo ha una efficacia terapeutica.

Quali sono le diverse fasi della sperimentazione clinica?

Non è sempre facile tracciare divisioni nette fra le diverse fasi della sperimentazione clinica, dato che a seconda del prodotto esaminato o della metodologia di studio alcune fasi si possono sovrapporre.
Tipicamente, la sperimentazione avviene in 4 fasi, al termine di ognuna di esse i risultati determineranno se il farmaco sarà adatto ad entrare nelle fasi successive o se invece la sperimentazione verrà interrotta.

Fase I
Studio preliminare sulla sicurezza e sulla modalità di azione

Lo scopo principale di questa prima fase non è quello di valutare l'efficacia del nuovo farmaco, ma quello di dare una prima valutazione sulla sua sicurezza e allo stesso tempo di determinare quello che accade al farmaco nel corpo umano (studio della cinetica): come viene assorbito, metabolizzato ed escreto.

Lo studio è effettuato in generale su un piccolo numero di volontari sani.
La fase I può anche servire ad evidenziare eventuali effetti indesiderati della sostanza in funzione del dosaggio.
Per passare alle fasi successive un farmaco deve dimostrare di non essere tossico, o perlomeno di avere una tossicità accettabile rispetto all'uso previsto.

Fase II
Studi terapeutici pilota

Lo scopo principale è quello di valutare l'efficacia del farmaco ( ad un preciso dosaggio e con una definita posologia) in un ristretto numero di pazienti affetti dalla malattia o dalla condizione clinica per la quale il farmaco è proposto.

Fase III
Studi terapeutici su più larga scala

Se la fase II fornisce risultati incoraggianti la fase III coinvolge un numero più ampio di pazienti al fine di approfondire i dati di efficacia, di valutare il dosaggio più opportuno,di monitorare gli eventuali effetti collaterali su un campione statisticamente più significativo.
Per la maggior parte, gli studi di fase III sono di tipo randomizzato e in doppio cieco (v. sotto) e la loro durata è variabile a seconda degli obbiettivi che la sperimentazione stessa si pone. Durante questa fase viene sempre controllata con molta attenzione la tollerabilità (insorgenza di effetti indesiderati e/o collaterali) del farmaco.
I farmaci che passano con successo la fase III della sperimentazione ottengono l'autorizzazione per la commercializzazione.

Fase IV
Dopo la commercializzazione

Anche quando un farmaco viene venduto ed utilizzato da migliaia di persone in uno o più paesi gli studi clinici continuano con la fase IV.
Gli studi di fase IV sono volti a confermare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine del farmaco, su un ampio numero di pazienti.
I dati che si ottengono sono statisticamente importanti, dato che coinvolgono un gran numero di utilizzatori, spesso diversi per età, razza, sesso etc…

Quali sono le autorità che vigilano sui Trials Clinici?

La sperimentazione clinica è posta sotto il controllo delle autorità sanitarie pubbliche (Istituto Superiore di Sanità, Ministero della Sanità, Comitati Etici regionali, Comitati Etici locali) e regolamentata da leggi precise.
Per quanto riguarda i paesi dell'UE, dal 1995 esiste una struttura centralizzata (EMEA) che ha lo scopo di coordinare e armonizzare le procedure in tutti i paesi dell'Unione Europea.
Negli Stati Uniti l'autorità competente è la FDA (Food And Drug Administration).

Quali sono le autorizzazioni necessarie per la sperimentazione clinica?

In Italia gli organismi coinvolti nel processo di autorizzazione di una sperimentazione clinica sono Il Ministero della Sanità, l'Istituto Superiore di Sanità e i Comitati Etici.
I Comitati Etici sono commissioni autonome di esperti che vengono istituite all'interno di Ospedali e centri di ricerca, iscritte in un apposito registro del Ministero della Sanità . Ogni commissione può autorizzare la sperimentazione all'interno del proprio ospedale, istituto o centro di ricerca.
Il Decreto Legge del Luglio 1997 regolamenta l'istituzione dei Comitati Etici e le linee guida per l'esecuzione dei trials clinici.
La prima autorizzazione, indispensabile per iniziare la sperimentazione, è il cosiddetto Giudizio di Notorietà. Il Giudizio di Notorietà esprime parere relativamente all'utilizzo di un principio attivo (dose, formulazione, frequenza ) in una certa patologia o condizione clinica.
Il Giudizio di Notorietà e necessario per tutti gli studi clinici dalla fase I alla fase III.
In particolare il Giudizio di Notorietà per gli studi di fase II,III e IV deve essere richiesto ai Comitati Etici autorizzati, mentre per la fase I (prima somministrazione del farmaco nell'uomo) deve essere richiesto all'Istituto Superiore di Sanità
Una volta ottenuto il Giudizio di Notorietà, bisogna ottenere sempre l'approvazione del Protocollo di studio da parte di tutti i Comitati Etici dei centri partecipanti alla sperimentazione.

Chi autorizza l'immissione sul mercato di nuovi farmaci?

Gli enti che in Italia autorizzano la commercializzazione di un farmaco sono rispettivamente il Ministero della Sanità e/o la Commissione Europea. Le procedure di registrazione si diversificano secondo il tipo di prodotto e del mercato in cui si vuole immettere il nuovo farmaco.

Che cos'è un protocollo sperimentale?
Anche se nel linguaggio comune il termine protocollo sperimentale si usa come sinonimo di trial clinico, in senso stretto il protocollo è il documento che descrive l'obbiettivo, la metodologia, le considerazioni statistiche e l'organizzazione di uno studio.Si può dire che il protocollo è "il libretto di istruzioni" per poter eseguire in maniera corretta una sperimentazione clinica
Qualche numero sugli studi clinici:

Dalla scoperta di un nuovo principio attivo alla sua commercializzazione possono trascorrere anche 10 anni.

Solo 1 molecola su 4000 scoperte inizia l'iter di sperimentazione preclinica.

Su 10 molecole che completano la fase preclinica, solo una continua l'iter e viene testata sull'uomo (studi clinici di fase I). Quindi, di tutte le nuove molecole potenzialmente utili, solo 1 su circa 40.000 diventerà effettivamente un farmaco.

A cura di Anna Negri (consulente Telethon per la ricerca farmacologica), Sergio Pistoi
(10/03/2001)